嗜酸性粒细胞在哮喘发生过程中的作用

哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，具有多种炎症模式；其中，嗜酸性粒细胞（EOS）是气道炎症中重要的炎症细胞^[1]。C-BIOPRED研究显示^[2]，使用痰嗜酸性粒细胞水平＞2.5%为界值，可发现中国有76.8％的重度哮喘患者定义为重度嗜酸性粒细胞性哮喘。嗜酸性粒细胞性哮喘患者通常具有外周血和诱导痰EOS水平以及肺组织内的EOS浸润高于正常人群的特征。

EOS在气道炎症发生发展过程中具有重要作用。EOS可产生独特的“颗粒”，例如嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性细胞碱性蛋白等颗粒可诱导炎症和/或组织损伤^[3]，破坏气道上皮细胞完整性，使其出现损伤、脱落情况，诱发气道炎症反应、气道高反应性，长期不被控制会引起气道重塑。同时，EOS产生趋化因子和多种细胞因子，从而放大其他炎症细胞的募集和激活^[4]。

Th2型炎症通路中存在多种细胞因子，如白细胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4、IgE、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等^[5]。

IL-5 与EOS细胞表面的IL-5受体(IL-5R)结合的通路是EOS祖细胞增殖和成熟的关键通路，IL-5与EOS细胞的受体结合可激活细胞内信号通路网络，IL-5也可作用于成熟的EOS，促进EOS从骨髓进入循环、与趋化因子协同吸引EOS到外周组织、延长EOS在组织中的存活时间，诱导EOS活化和脱颗粒（图1）。而成熟EOS自身也会表达IL-5R5。

图1 IL-5在嗜酸性粒细胞生物学中的作用

IL-4和IL-13共同作用于IL-4受体α亚基（IL-4Rα），在EOS从血液循环募集到炎症区域过程中发挥作用，一方面可以直接增强内皮细胞上的黏附分子的表达，另一方面可以诱导上皮细胞产生EOS趋化因子^[6]。IL-4可促使EOS募集至肺部炎症部位，进而导致气道高反应性；IL-13能够增强平滑肌细胞钙调蛋白的敏感性，进而破坏气道上皮细胞的紧密连接，导致哮喘基底膜增厚、气道重塑及气道高反应性^[7]。

IgE作为哮喘发生过程中的重要细胞因子，可通过与高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII或CD23相互作用而发挥作用。当IgE与FcεRI结合时，可导致肥大细胞和EOS激活，并释放促炎介质；而CD23可调节IgE介导的各种免疫反应，增加促炎介质的分泌^[8]。

TSLP是哮喘炎症的重要调节因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP可以驱动下游2型细胞因子的释放，从而导致炎症反应，并增加气道阻塞。同时，IL-4、IL-13等细胞因子可在上皮细胞和免疫细胞中诱导 TSLP，最终促进气道炎症^[9]。

EOS在组织中可存活长达14天。存在于人体循环中的EOS通过重新分布到肝脏、脾脏和骨髓中被清除，但在组织中浸润的EOS无法主动离开组织进入循环。EOS的凋亡延迟与哮喘严重程度存在密切联系，伴有明显嗜酸粒细胞增多的哮喘病人患有严重哮喘的风险也更高^[7，10]。除哮喘以外，多种其它疾病（如EGPA）中亦常见EOS无法清除或过度募集现象^[11]。

现有研究表明，EOS 的凋亡受多种细胞因子的调控，临床可通过调控不同细胞因子的对应通路降低体内 EOS4。

糖皮质激素可有效抑制EOS活性，显著减少患者EOS数量；但部分患者存在糖皮质激素耐药现象，即使给予大剂量糖皮质激素进行治疗，EOS数量仍居高不下^[12]。此外，糖皮质激素引发的肥胖、糖尿病、骨质疏松症和脆性骨折等不良反应亦不可忽视，影响患者生活质量及心理健康^[13]。

目前，生物靶向药物在哮喘治疗中效果得到肯定。国内外指南均指出生物制剂可精准作用于相关靶点^[9，14]，靶向抑制炎症通路、减少外周血和诱导痰的EOS，进而降低哮喘急性发作次数，改善肺功能，减少口服激素的使用，提高生活质量^[15]。

 EOS是哮喘的关键炎症效应细胞，它驱动炎症发生的过程由多种细胞因子驱动，致使哮喘出现频繁急性发作等控制不佳的情况。为高效控制EOS水平，靶向EOS细胞的精准生物制剂治疗至关重要；相较于传统治疗方案，靶向药物可实现更高效的EOS水平控制，为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者带来更大获益。